V posledních několika dnech a týdnech se na mě obrací řada kolegů (dokonce i stomatologů) s dotazy ohledně preparátu Isoprinosine (účinná látka: inosin pranobex; synonyma: methisoprinol, inosin acedoben dimepranol, inosiplex) – na jeho možnosti v prevenci a léčbě koronavirové infekce COVID-19 způsobené virem SARS-CoV-2. Obracejí se na mě především proto, že jsem se nejen výzkumně, ale i prakticky zabýval jeho podáváním u akutních virových respiračních infekcí, mezi něž COVID-19 patří. Některé výsledky jsem prezentoval a publikoval v Česku a také v zahraničí.
Pokusil jsem se jednotlivé dotazy lékařů a dalších zdravotnických pracovníků zobecnit a seřadit tak, aby bylo po jejich přečtení jasné, jak by se mohl inosin pranobex použít v léčbě a případně v prevenci COVID-19 a co od něj můžeme očekávat.
Text je určen nejen lékařům, ale i široké zdravotnické veřejnosti, proto došlo ke zjednodušení při vysvětlování některých imunologických dějů nebo poznatků z virologie. Z tohoto důvodu se moc omlouvám všem virologům, imunologům a dalším kolegům jiných lékařských specializací za simplifikace, které činím jen proto, aby byl text skutečně široce srozumitelný.
1. Co se děje v lidském organismu a jeho imunitním systému po vniknutí viru?
Jakmile virus vstoupí do lidského organismu, snaží se co nejdříve dostat k vnímavé hostitelské buňce, která zajistí jeho množení (replikaci). Vnímavá hostitelská buňka je taková, která má na svém povrchu receptor, ke kterému se virus přichytí svým glykoproteinovým výběžkem a poté vnikne do buňky. Uvnitř buňky probíhají jednotlivé děje rozmnožování a kompletace viru.
Jakmile je virus uvnitř, buňky imunitního systému jej nemohou „vidět“, a proto nevědí, že hostitelská buňka je infikována. K překonání tohoto problému používají buňky hlavní histokompatibilní systém (HLA = human leukocyte antigen) k zobrazování peptidů z vnitřku buňky na buněčném povrchu. Umožňují tak ukázat ostatním buňkám, co je cizí a co je vlastní. Pokud je buňka infikována virem, budou na povrchu zobrazované části peptidu zahrnuty i fragmenty proteinů vytvořených virem. Existuje též studie popisující indukci exprese KKG2D ligandů vlivem inosin pranobexu.
V těle cirkulují prvky přirozené imunity, z nichž nejdůležitější jsou v ochraně před virovou infekcí tzv. NK buňky (natural killers – přirození zabíječi). Jakmile NK buňky detekují, že je v buňce virus, snaží se buňku zlikvidovat (perforin a granzymy) – viz www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses
NK buňky tak slouží od počátku infekce ke zpomalení infekčního procesu, aby mohla být aktivována adaptivní imunita, která pak infekční proces zastaví. Musí nejprve proběhnout prezentace viru, respektive jeho antigenů imunitnímu systému za pomoci buněk prezentujících antigen (APC) s pomocnými T lymfocyty (Th). Poté dochází ke klonální proliferaci a vznikají nové klony specifických buněk, tzv. cytotoxických T lymfocytů (Tc), které ničí virem napadenou buňku stejně jako NK buňky, ale naprosto specificky. Tc vytvořené proti specifickému viru ničí jen tento virus, naproti tomu NK buňky ničí jakýkoli virus v lidském těle. Společně ještě vznikají specifické protilátky, které se váží na cirkulující virus a snaží se ho tak označit, agregovat, neutralizovat atd.
Zásadní pro ochranu před virovou infekcí a pro její prognózu je tedy dostatečná hladina NK buněk od počátku infekce.
2. Je v něčem specifické vniknutí viru SARS-CoV-2 a infekce COVID-19 oproti jiným virovým infekcím?
V současnosti se zdá, že většina genetické informace kódující virus SARS-CoV-2 se podobá koronaviru, jenž se nalézá u netopýra vrápence prostředního, na druhou stranu povrchové glykoproteinové výběžky vypadají, že pocházejí z koronavirů izolovaných od luskouna ostrovního. Proč se SARS-CoV-2 tak dobře šíří v lidském organismu, nesouvisí ani tolik s tím, že se prostřednictvím glykoproteinu váže k receptoru ACE2 (a ke vší smůle jsou tyto receptory více na apikální než na bazální straně vnímavých hostitelských buněk respiračního a trávicího traktu), protože se k němu vázal již předchozí virus SARS-CoV. U viru SARS-CoV-2 však došlo ke změně na povrchu glykoproteinového výběžku, především na jeho podjednotce S1, kde vznikla nová verze vazebného místa pro receptor ACE2. Vazba mezi ACE2 a vazebným místem je velmi pevná. Druhou nepříznivou situací je, že podjednotky glykoproteinového výběžku S1 a S2 viru SARS-CoV-2 jsou od sebe odštěpeny lidskou proteázou (furin), a tak je vazba na vnímavou hostitelskou buňku a průnik do nitra buňky podstatně jednodušší. Téměř identickým způsobem se do buněk respiračního traktu a plic dostávají vysoce patogenní ptačí chřipkové viry. Virus tak obsahuje nejlepší kombinaci jak pro šíření, tak i pro vznik infekce. Více informací naleznete zde (stručný souhrn této práce v češtině zde).
Právě pro dobrou vazbu mezi glykoproteinovým výběžkem SARS-CoV-2 a receptorem hostitelské buňky je více než důležitá hladina NK buněk jako základní „brzdy“ rozvoje infekčního procesu do doby, než bude aktivní adaptivní imunita tvořená Tc a protilátkami.
Je proto vhodné u vysoce exponovaných osob (zdravotníci pečující o nemocné s COVID-19) zvýšit aktivitu a počet NK buněk jako nejdůležitějšího prvku přirozené imunity v ochraně před virovou infekcí COVID-19.
- Články a videá lekárov – mýty a fakty o koronavíruse
- Vitamín D – všestranný ochranca aj pred koronavírusom
3. Co je to inosin pranobex a je to registrované léčivo? Je k dispozici na území ČR?
Inosin pranobex je imunomodulační lék, který se používá v medicínské praxi již od roku 1971 a nyní je k dispozici přibližně v 70 zemích světa, včetně České republiky. U nás je od prosince 2019 schválen k předepisování s úhradou lékaři jakékoliv specializace.
Díky detailnímu imunologickému výzkumu především ve Velké Británii v posledních 5 letech víme, jak v zásadě působí. Preparát je účinný v léčbě různých akutních nebo chronických virových infekcí. Inosin pranobex ovlivňuje imunitní systém komplexně, nicméně v ochraně proti virové infekci moduluje cytotoxicitu T lymfocytů adaptivní imunity a v přirozené imunitě především NK buněk, jejichž počet se výrazně zvyšuje již za 90 minut po podání léku a dvojnásobné hodnoty dosahuje již pátý den.
U infekcí způsobených respiračními viry (chřipkové, adenoviry, RSV, rinoviry) nebo herpes labialis či genitalis vede podávání inosin pranobexu v léčbě ke zkrácení doby s příznaky.
Jednoduše řečeno, inosin pranobexu je jedno, na rozdíl od specifických antivirotik (chřipková, herpetická), proti jakému viru účinkuje, a je jedno, zda jsou to herpetické viry, viry akutních respiračních infekcí nebo virus spalniček, protože aktivuje velmi rychle nespecifickou imunitu a její protivirovou složku – NK buňky.
NK buňky účinkují sice nespecificky, ale rychle a důsledně, pokud jsou dostupné.
4. Je inosin pranobex registrovaný k léčbě akutních virových respiračních infekcí?
Inosin pranobex prokázal ve dvojitě slepé placebem kontrolované studii, že statisticky významně zkracuje dobu do vymizení příznaků onemocnění u jakékoliv akutní virové respirační infekce. Ve studii se prokázalo, že i v nemaximální dávce 3× 2 tbl. dokáže být účinný vůči akutní virové respirační infekci.
Z obrázku 1 je patrné, že již při léčbě 3× 2 tbl/den je výrazný efekt léčby 7. a 8. den, kdy se dramaticky zvyšuje počet osob bez jakýchkoliv příznaků; u léčby 4× 2 tbl 7–10 dní by musel být rozdíl ještě výraznější.
Na základě uvedené studie je inosin pranobex v některých státech registrovaný pro léčbu akutních virových respiračních onemocnění. Tam kde není registrován pro tuto indikaci, jde o použití off-label.
5. Jak inosin pranobex ovlivňuje imunitní systém a které jeho složky?
Inosin pranobex stimuluje imunitní systém, který v počátku COVID-19 ještě není postižen (kolem konce prvního týdne onemocnění se již objevuje právě lymfopenie díky supresivnímu působení viru), a tak by mělo včasné podání léku výrazně pomoci v nastartování obrany:
- Aktivuje NK buňky, jejichž počet je vyšší již za 90 minut od podání léku a za 5 dní podávání je hladina NK buněk minimálně dvojnásobná (https://doi.org/10.1016/j.intimp.2016.11.023). NK buňky jsou schopny rozeznat buňky napadené virem a ty likvidovat pomocí perforinu a granzymů. Tak se od začátku výrazně zapojí přirozená imunita do likvidace napadených buněk a zásadně ovlivní prognózu virové infekce.
- Zrychluje prezentaci antigenu, tvorbu adaptivní imunitní odpovědi, tedy protilátek specifických proti viru a cytotoxických T lymfocytů, které jsou pak schopné specificky zasáhnout proti napadeným buňkám v pozdější fázi onemocnění (https://doi.org/10.1007/s12325-019-00995-6).
- Poslední prokázané působení – zjednodušeně řečeno: Inosin pranobex na povrchu napadených buněk díky metabolismu uvnitř buňky intenzivněji ukazuje, že je buňka napadená. Proto je virem napadená buňka lépe a rychleji ničena NK buňkami (http://dx.doi.org/10.1002/eji.201847948).
6. Proč jsou v obraně proti virové infekci včetně COVID-19 důležité buňky označované jako NK?
NK buňky jsou velké granulární buňky imunitního systému, které jsou řazeny mezi lymfocyty. Jsou schopné usmrtit buňky napadené viry. Patří do nespecifické části imunitního systému. NK buňky nesou na povrchu dva typy receptorů. Lektinové receptory aktivují cytotoxicitu (zničení cílové buňky napadené virem, perforin a granzymy), zatímco receptory rozpoznávající MHC první třídy (HLA I) ji zase vypínají. Pokud tedy NK buňka pozná na povrchu jiné buňky komplex HLA I, je buňka ponechána naživu. Pokud se ovšem NK buňka setká s buňkou, která tyto komplexy postrádá, je okamžitě zničena.
NK buňky už na začátku infekce rozhodují o tom, kam se bude infekce vlastně ubírat. Po velmi krátké době buď může dojít k tvorbě adaptivní imunitní odpovědi (především cytotoxické T lymfocyty) a ukončení infekce, nebo bude imunitní odpověď selhávat a objeví se těžší formy onemocnění. Proto jsou NK buňky nesmírně důležité (https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses).
7. Nepotlačí užívání inosin pranobexu další imunitní reakce a bude po této terapii imunitní ochrana dostatečná?
Inosin pranobex posiluje prvky jak přirozené, tak adaptivní imunity, a proto by měla být ve výsledku imunitní odpověď na virovou infekci trvalejší. Aplikace klasických antivirotik v rané fázi infekce většinou vede k zastavení replikace a k vymizení signálů potřebných pro mohutnou a trvalou imunitní odpověď. Složky imunitní odpovědi vytvořené po infekci jsou popsány zde.
8. Od kdy je dobré užívat inosin pranobex v léčbě COVID-19 a v jaké dávce?
Inosin pranobex je potřeba nasadit co nejdříve, a to ihned po výskytu prvních příznaků onemocnění, jako jsou horečka a kašel, bolest svalů, kloubů, malátnost. Jen tak je možné využít jeho potenciálu v ochraně před virovou infekcí pomocí NK buněk a stimulací tvorby adaptivní imunity.
Při léčbě COVID-19 je dobré využít maximální dávkování a to 4× 2 tbl (4× 1000 mg = 4 g/den). Délka léčby by měla být 7−10 dní nebo 2 dny po vymizení příznaků.
Pro děti od 1 roku je dávkování 50 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 1 tableta/10 kg do 20 kg tělesné hmotnosti. Dále je dávkování jako u dospělých pacientů.
6hodinové intervaly mezi dávkami není nutné striktně dodržovat třeba kvůli spánku, protože posun aplikace dávky o 1–2 hodiny nijak nemůže ovlivnit trvalou stimulaci imunitního systému.
Je asi zbytečné aplikovat lék mladým a jinak zdravým osobám (bez chronického onemocnění) a s mírnými příznaky onemocnění, ale je vhodné jej použít k iniciální léčbě všech zdravotnických pracovníků, dále pacientů nad 50 let a u všech pacientů s chronickým onemocněním. Dále u všech osob, u nichž by bylo podezření na opakovanou inokulaci infekční dávky během inkubační doby, jako jsou lékaři a veškerý zdravotnický personál, který pečuje o nemocné, stomatologové pro jasně přímý kontakt a další profese, kde by se opakovaná inokulace nedala vyloučit.
Podání u velmi těžkých infekcí a u primárního virového zánětu plic by asi nebylo tak úspěšné, i když se v éře před zahájeným očkováním proti spalničkám prokázalo že je inosin pranobex efektivní v prevenci úmrtí na komplikace spalniček včetně primární spalničkové pneumonie (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6172206).
Tab. Analýza léčby u 200 dětí hospitalizovaných pro spalničky nebo jejich komplikace. Polovina dětí užívala placebo a druhá polovina inosine pranobex.
| inosine pranobex | placebo | celkem | |
| smrtelný průběh infekce | 6 | 15 | 21 |
| průběh infekce bez úmrtí | 94 | 85 | 179 |
| celkem | 100 | 100 | 100 |
Pozn.: Inosine pranobex byl podáván v dávce 100 mg/kg hmotnosti. Prokázal se statisticky významný rozdíl (0,05 < p < 0,025) v prevenci smrtelného průběhu infekce.
9. Dá se inosin pranobex užívat preventivně, a pokud ano, v jaké dávce a jak dlouho?
Ve velmi vysokém riziku vzniku onemocnění budou všichni, kdo budou v opakovaném kontaktu s nemocnými COVID-19. Bohužel inkubační doba je velmi dlouhá, a tak může docházet k postupné inokulaci několika dalších infekčních dávek během prvního týdne inkubační doby, aniž by tom zdravotník věděl. Výsledkem bude nakonec velmi těžká forma infekce.
Pro ty, kteří přímo pečují o nemocné s COVID-19 (pracovníky v první linii), bych doporučil intervalové preventivní užívání inosin pranobexu v dávce 2× 1 tbl. (2× 500 mg) po dobu 10 dnů, poté 20 dnů bez užívání a to celé ještě dvakrát zopakovat.
Dojde k významnému zvýšení, a hlavně udržení populace NK buněk, které mohou velmi významně zpomalit vznik případného COVID-19 u vysoce exponovaného zdravotnického pracovníka.
V případě následného vzniku onemocnění COVID-19 bych doporučil každému zdravotníkovi okamžitě změnit léčbu z preventivního dávkování na klasickou léčbu inosin pranobexem pro akutní respirační virové onemocnění v dávce 4× 2 tbl (4 × 1000 mg) po dobu 7−10 dnů nebo po dobu 2 dnů od vymizení příznaků.
10. Existují pacienti, kterým by se léčba inosin pranobexem nedala doporučit?
U osob, jimž je doporučena léčba nebo preventivní podávání inosin pranobexu, je nutné zjišťovat dle SPC, zda má být lék s opatrností užíván při současném podávání inhibitorů xanthinoxidázy (allopurinol), urikosurik či diuretik – thiazidových (jako jsou hydrochlorothiazid, chlortalidon, indapamid) nebo kličkových (jako jsou furosemid, torasemid, kyselina etakrynová). Inosin pranobex se nikdy nepodává současně s imunosupresivy, aby se předešlo vzájemné interakci a snížení požadovaného léčebného účinku. Současné užití se zidovudinem (AZT, azidothymidin) zvyšuje tvorbu AZT nukleotidu mechanismem zahrnujícím zvýšení biologické dostupnosti AZT v plazmě a zvýšenou intracelulární fosforylaci v krevních monocytech. Výsledkem je zvýšení účinku AZT. Dále je možné sledovat SPC platné na Slovensku. Indikace jsou v každé zemi rozdílné.
Inosin pranobex může přechodně zvyšovat koncentraci kyseliny močové v séru a v moči, zejména u mužů a starších osob obojího pohlaví. Hodnoty však obvykle nepřesahují meze normálních hodnot (tj. 0,18−0,42 mmol/l). Zvýšení hladiny kyseliny močové je způsobeno odbouráváním inosinové složky přípravku jako přirozeného purinu u lidí na kyselinu močovou. Přípravek by proto neměl být podáván pacientům s diagnózou dny.
SHRNUTÍ A ZÁVĚR
Doporučení k podávání inosin pranobexu v léčbě COVID-19
Při léčbě COVID-19 je dobré využít maximální dávkování a to 4× 2 tbl (4 × 1000 mg = 4 g/den). Délka léčby by měla být 7−10 dní nebo dva dny po vymizení příznaků. 6hodinové intervaly mezi dávkami není nutné striktně dodržovat třeba kvůli spánku.
Inosin pranobex je potřebné nasadit do léčby co nejdříve, a to ihned po výskytu prvních příznaků onemocnění, jako jsou horečka a kašel, bolest svalů, kloubů nebo malátnost.
Inosin pranobex je vhodné použít k iniciální léčbě všech zdravotnických pracovníků (či dalších profesí, kde by se opakovaná inokulace nedala vyloučit), dále pacientů nad 50 let nebo s chronickým onemocněním.
Inosin pranobex není určen pro léčbu závažných forem COVID-19 a jejich komplikací.
Doporučení pro prevenci závažné formy onemocnění COVID-19
Pro ty, kteří přímo pečují o nemocné s COVID-19 (zdravotnické pracovníky v první linii léčby), je dobré použít intervalové preventivní užívání inosin pranobexu v dávce 2× 1 tbl (2× 500 mg) po dobu 10 dnů, poté 20 dnů bez užívání. Cyklus je vhodné ještě 2× zopakovat.
prof. MUDr. Jiří Beran, CSc.
vedoucí Výukového pracoviště tropické, cestovní medicíny a očkování, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha
ředitel Centra očkování a cestovní medicíny, Hradec Králové
e-mail: [email protected]
